Ninguém sabe por que o líquido cefalorraquidiano circula pelo cérebro e ao redor dele, ou o que direciona seu fluxo. Foto: Chanelle Nibbelink/Quanta Magazine
Encapsulado dentro do crânio, no topo da coluna vertebral, o cérebro tem uma existência cuidadosamente controlada: ele recebe apenas certos nutrientes, todos bem filtrados pela barreira hematoencefálica, e é protegido por um elaborado sistema de membranas. Esse espaço privilegiado guarda um mistério. Por mais de um século, cientistas se perguntaram: se é assim tão difícil para qualquer coisa entrar no cérebro, como os resíduos saem?
O cérebro tem um dos metabolismos mais acelerados entre os órgãos, e esse processo gera subprodutos que precisam ser removidos. No restante do corpo, os vasos sanguíneos são cobertos por um sistema de vasos linfáticos.
Moléculas que cumpriram sua função no sangue se movem para esses tubos cheios de fluido e são levadas para processamento nos linfonodos. Mas os vasos sanguíneos do cérebro não têm esse canal de saída. Várias centenas de quilômetros deles parecem percorrer esse tecido denso e ativo sem um sistema de resíduos correspondente.
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No entanto, os vasos sanguíneos do cérebro são cercados por espaços abertos e cheios de fluido. Nas últimas décadas, o líquido cefalorraquidiano, ou LCR, tem despertado grande interesse. “Talvez o LCR seja, de certa forma, uma via de comunicação para o fluxo ou a troca de diferentes elementos dentro do cérebro”, disse Steven Proulx, que estuda o sistema do LCR na Universidade de Berna.
Um artigo recente no periódico Cell traz uma nova hipótese sobre o que acontece no cérebro e em suas cavidades ocultas. Uma equipe da Universidade de Rochester, liderada pela neurologista Maiken Nedergaard, questionou se o bombeamento dos vasos sanguíneos do cérebro seria capaz de empurrar o líquido ao redor, entre e, em alguns casos, através das células, potencialmente acionando um sistema de drenagem. Em um modelo com camundongos, os pesquisadores injetaram um corante no LCR, manipularam as paredes dos vasos sanguíneos para desencadear uma ação de bombeamento e observaram o aumento da concentração do corante. Eles concluíram que o movimento dos vasos sanguíneos talvez seja suficiente para mover o LCR – e possivelmente os resíduos do cérebro – por longas distâncias.
A equipe deu um passo adiante na interpretação. Como esse tipo de bombeamento permanece regular durante o sono, eles sugerem que talvez suas observações possam explicar por que o sono é revigorante. Mas esta é uma hipótese que nem todos consideram bem fundamentada. Quando se trata de atribuir um propósito ao fluido que se move pelo cérebro, muitos pesquisadores acham que ainda estamos longe da verdade.
Drenagem cerebral
No centro do cérebro existem cavernas inundadas, como grandes cisternas envoltas em escuridão, chamadas ventrículos. O líquido cefalorraquidiano vaza das paredes dos ventrículos e então se move pelo cérebro. Sob pressão, ele emerge em outro local do crânio, desce pelo pescoço e entra na coluna vertebral.
Há mais de um século que os cientistas sabem que, no momento da morte, o LCR flui da coluna vertebral para o cérebro. Isso sugere que o cérebro vivo de alguma forma mantém o líquido cefalorraquidiano em movimento, mas ninguém sabe exatamente como ou para onde ele flui.
A “hipótese glinfática” da neurologista Maiken Nedergaard propõe que o líquido cefalorraquidiano ajuda a drenar resíduos do cérebro durante o sono. Suas evidências são altamente debatidas. Foto: Adam Fenster/University of Rochester 
“Todo mundo concorda que deve haver algum tipo de fluxo aqui”, disse Christer Betsholtz, professor de biologia vascular no Instituto Karolinska, na Suécia. “Cerca de meio litro de LCR é produzido nos ventrículos todos os dias e precisa ser expelido. Ainda há muito debate sobre para onde o líquido cefalorraquidiano é expelido”.
Também se discute se ele captura resíduos ao sair do cérebro e, mais crucialmente, como faria isso. Há boas evidências de que pelo menos pequenas moléculas podem se difundir pelos espaços entre as células, chegar ao LCR e sair do cérebro. Alguns pesquisadores acreditam que todo o sistema funciona por meio de difusão passiva.
Em 2012, resultados do laboratório de Nedergaard sugeriram um processo mais ativo. Nedergaard, juntamente com o neurologista Jeffrey Iliff, então pós-doutorando em seu laboratório, além de outros colegas, injetaram um marcador no líquido cefalorraquidiano e observaram sua rápida chegada a outros locais. Como ele se deslocava de um lugar a outro? Eles propuseram que os espaços ao redor dos vasos sanguíneos se comunicam com espaços ainda menores nas profundezas do cérebro, entre células individuais. Eles também sugeriram que o LCR se move para esses espaços através de células cerebrais chamadas astrócitos. Ali, o líquido poderia liberar algumas moléculas e absorver outras; ele poderia então retornar aos espaços ao redor dos vasos sanguíneos e, a partir daí, remover os resíduos do cérebro. Tudo isso teria de ser impulsionado por algum fluxo de mecanismo incerto.
Era uma ideia impressionante. Nedergaard, autora sênior do novo artigo, e seus colegas logo a tornaram ainda mais impressionante ao associá-la a outro mistério: por que o sono parece ser benéfico? Em um artigo de 2013, sua equipe escreveu que havia mais movimento do líquido cefalorraquidiano em camundongos dormindo e anestesiados do que em acordados – e que talvez o LCR removesse os resíduos do cérebro durante o sono. Talvez essa “lavagem cerebral”, como as manchetes a descreveram, pudesse fornecer uma razão pela qual o sono é necessário e explicar o quanto nos sentimos melhor depois de uma boa noite de sono.
“Acredito firmemente que o efeito restaurador do sono não é a consolidação da memória”, disse Nedergaard. “Talvez seja, em parte. Mas o mais importante é sua função de faxina”.
Nos anos que se seguiram a esses estudos iniciais, foram publicados muitos artigos que fazem referência a essa teoria da drenagem cerebral – chamada hipótese glinfática. É uma ideia interessante, mas partes dessa história levantam suspeitas para alguns pesquisadores que estudam a vasculatura cerebral.
Alan Verkman, professor emérito da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que estuda o fluxo de fluidos no corpo, argumentou que alguns aspectos da teoria são fisicamente implausíveis. Por exemplo: os canais supostamente destinados à entrada do fluido não conseguem desempenhar o papel que lhes é exigido. De acordo com Betsholtz, não há evidências de que o fluido esteja se movendo para os espaços ao redor dos vasos sanguíneos que saem do cérebro.
Mas muitos outros pesquisadores parecem ter aceitado a hipótese glinfática – talvez porque ela preencha uma lacuna em nossa compreensão do cérebro, disse Donald McDonald, que estuda vasos sanguíneos e linfáticos na Faculdade de Medicina da UCSF. Pessoalmente, ele não acredita que a teoria se sustente, mas reconhece sua popularidade. Ela se encaixa perfeitamente no espaço onde há um mistério.
Fluxo e refluxo
Imagine uma garrafa de água selada. Para estudar esse líquido em seu estado natural, é preciso fazer um furo na garrafa. Esta é a dificuldade que enfrentam os cientistas que estudam o fluxo do LCR. “Se você está estudando um fluido e faz um furo no sistema, você está alterando o sistema”, disse Laura Lewis, professora de neurociência no Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT). “Procedimentos invasivos perturbam a dinâmica dos fluidos”. Além disso, muitos comportamentos dos animais vivos, como respirar e ter batimentos cardíacos, afetam diretamente o líquido.
Então, é bastante complicado construir uma nova hipótese nessa área. No recente artigo do grupo de Nedergaard na revista Cell, a equipe queria explorar uma conexão intrigante que não apenas explicaria como o LCR poderia ser bombeado entre as células cerebrais, mas também vincularia esse processo ao sono.
Para o estudo, camundongos foram submetidos a uma cirurgia para a implantação de sensores, fios e tubos no cérebro – uma maneira de estudar a garrafa de água. O objetivo dos pesquisadores era injetar um corante no LCR e rastrear suas oscilações e dinâmicas enquanto os camundongos dormiam.
Uma pesquisa liderada por Natalie Haugland sugere que pulsos de norepinefrina ajudam a bombear o líquido cefalorraquidiano pelo cérebro durante o sono não REM. Foto: Björn Sigurdsson
Os dados mostraram que, enquanto os camundongos estavam na fase de sono sem movimento rápido dos olhos (NREM), a concentração do corante se movia ritmicamente. A partir de um sensor posicionado na superfície cerebral, os pesquisadores observaram um padrão de aumentos e diminuições, de acordo com a primeira autora, Natalie Haugland. “Observamos um padrão de onda”.
O que poderia estar impulsionando esse fluxo rítmico? Os pesquisadores pensaram no neurotransmissor norepinefrina, que causa a constrição dos vasos sanguíneos. “A norepinefrina é muito conhecida por controlar o fluxo sanguíneo”, disse Nedergaard. É possível, eles pensaram, que a constrição e o relaxamento dos vasos sanguíneos exerça força suficiente sobre o líquido cefalorraquidiano circundante para empurrá-lo pelos tecidos cerebrais.
Além disso, durante o sono NREM, os níveis de norepinefrina variam ritmicamente. Pode ser que esse neurotransmissor ajude a conectar suas hipóteses: o movimento físico do LCR pelos tecidos cerebrais e a “lavagem cerebral” que ocorre durante o sono.
A equipe projetou camundongos nos quais era possível ativar e desativar a produção do neurotransmissor. Quando os níveis de norepinefrina aumentavam, o volume de LCR no cérebro também aumentava, o que sugere que, de alguma forma, o fluxo do fluido estava sendo alterado.
Em seguida, para testar se o bombeamento dos vasos sanguíneos poderia mover o LCR, a equipe projetou camundongos com paredes de vasos sanguíneos que eles conseguiam manipular diretamente. Em vez de bombear os vasos devagar, como acontece na natureza, eles moveram as paredes mais rápido – uma vez a cada 10 segundos, em vez de uma vez a cada 50. “Quando fizemos isso, aumentamos o fluxo de LCR em um dos lados do cérebro”, disse Haugland. “Foi muito localizado. Em todas as outras partes do cérebro, ocorreu o mesmo”.
Para Nedergaard, Haugland e seus colaboradores, as descobertas relacionam a norepinefrina, o movimento físico dos vasos sanguíneos e o fluxo de LCR no cérebro. Nedergaard também afirma que os resultados são consistentes com a descoberta anterior de seu grupo de que há mais drenagem cerebral durante o sono do que durante a vigília.
“Faz tempo que estamos tentando entender por que o sistema glinfático funciona sobretudo quando dormimos”, disse Nedergaard. “O que o artigo diz é: agora encontramos o motor de como limpamos o cérebro enquanto dormimos”.
No entanto, para os críticos da teoria, ainda há muitas lacunas.
Sob pressão
McDonald, da Faculdade de Medicina da UCSF, destacou que o trabalho é complexo e requer muitos métodos intrincados. No entanto, ele acha que Nedergaard está trabalhando de trás para frente: buscando uma explicação para sua hipótese em vez de tentar descobrir como o sistema funciona de fato. “No artigo, não está claro o que é interpretação e o que são dados”, disse ele. “Logo cedo, os dados são substituídos pela interpretação deles”.
Proulx questionou se o corante estaria se movendo por meio de uma força ativa. A molécula é tão pequena que poderia estar se deslocando por difusão, disse ele. Ele imagina um experimento, usando técnicas já utilizadas pelo laboratório de Nedergaard, em que uma molécula grande é infundida no LCR. Se as liberações rítmicas de norepinefrina se correlacionarem com a chegada de um marcador maior a um sensor na superfície do cérebro, seria uma descoberta fascinante. “É isso que eu gostaria de ter visto”, disse ele. Para ele, isso estabeleceria uma conexão mais clara entre o fluxo de líquidos e a norepinefrina do que o trabalho do laboratório demonstrou até agora.
As críticas ao trabalho de Nedergaard são fortes, em parte porque essa ideia hoje é a hipótese mais proeminente sobre o fluxo do LCR no cérebro. Isso talvez mude se outros pesquisadores apresentarem outras ideias que possam ser testadas. Outro problema é que nem todos estão se referindo à mesma coisa quando falam sobre o sistema glinfático. “Algumas pessoas usam ‘glinfático’ para dizer ‘sistema de transporte de resíduos do cérebro’. Outras pessoas o usam para se referir a um modelo mecanicista bem específico”, disse Lewis. “É claro que o cérebro tem e precisa de um sistema de eliminação de resíduos. É realmente interessante explorar o que é isso e como funciona”.
Haugland, agora pós-doutoranda na Universidade de Oxford, está ciente da controvérsia em torno da hipótese glinfática. “Há críticas a ela. Também não tenho certeza se estamos compreendendo as coisas corretamente”, disse ela. “Quanto mais pessoas estiverem trabalhando para descobrir como ela funciona, independentemente de qual seja a hipótese – tudo isso ajudará a impulsionar o campo e nos fornecer mais conhecimento”.
“Os resultados são o que são. Eles mostram algo sobre a biologia”, continuou ela. “Estamos tentando fazer muitas perguntas e nem sempre acertamos, porque não sabemos como funciona – o panorama geral”.
“Ninguém sabe a verdade”, disse Proulx, sobre o que o cérebro faz para se livrar de seus resíduos. “Algumas pessoas acham que sabem. Mas eu acho que não sabemos”. / TRADUÇÃO DE RENATO PRELORENTZOU
História original republicada com permissão da Quanta Magazine, uma publicação editorialmente independente apoiada pela Simons Foundation. Leia o conteúdo original em The Mysterious Flow of Fluid in the Brain.
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