Como as memórias duram a vida toda quando as moléculas que as formam se renovam em dias, semanas ou meses? Uma interação entre duas proteínas aponta para uma base molecular para a memória. Foto: Carlos Arrojo/Quanta Magazine
Quando Todd Sacktor estava prestes a completar 3 anos idade, sua irmã de 4 anos morreu de leucemia. “Um quarto vazio ao lado do meu. Um balanço com dois assentos em vez de um só”, disse ele, relembrando os persistentes vestígios da presença dela na casa. “Havia uma pessoa a menos – de quem nunca se falava – da qual eu só tinha uma única lembrança”. Essa lembrança, tênue, mas duradoura, se passava no porão da casa deles. Um pequeno Sacktor pede à irmã que leia um livro, mas ela o dispensa: “Vá pedir para a sua mãe”. Sacktor sobe as escadas, contrariado, e vai até a cozinha.
É notável que, mais de 60 anos depois, Sacktor ainda se lembre desse momento fugaz da infância. A natureza surpreendente da memória reside no fato de que cada recordação é um traço físico, impresso no tecido cerebral pela maquinaria molecular dos neurônios. Como a essência de um momento vivido é codificada e depois recuperada continua sendo uma das grandes questões sem resposta na neurociência.
Sacktor se tornou neurocientista em busca de uma resposta. Na Universidade de Nova York Downstate, no Brooklyn, ele estuda as moléculas envolvidas na manutenção das conexões neurais subjacentes à memória. A pergunta que sempre lhe chamou a atenção foi formulada pela primeira vez em 1984 pelo famoso biólogo Francis Crick: como as memórias podem persistir por anos, até décadas, se as moléculas do corpo se degradam e são substituídas em dias, semanas ou, no máximo, meses?
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Em 2024, trabalhando com uma equipe que contava com seu colaborador de longa data André Fenton, neurocientista da Universidade de Nova York, Sacktor ofereceu uma possível explicação em um artigo publicado na Science Advances. Os pesquisadores descobriram que uma ligação persistente entre duas proteínas está associada ao fortalecimento das sinapses, que são as conexões entre os neurônios. Acredita-se que o fortalecimento sináptico seja fundamental para a formação da memória. À medida que essas proteínas se degradam, novas proteínas tomam seu lugar em uma troca molecular conectada que mantém a integridade da ligação e, portanto, a memória.
Os pesquisadores apresentam “um argumento muito sólido” de que “a interação entre essas duas moléculas é necessária para o armazenamento da memória”, disse Karl Peter Giese, neurobiólogo do King’s College London, que não participou do trabalho. As descobertas oferecem uma resposta convincente ao dilema de Crick, reconciliando as escalas de tempo discordantes para explicar como moléculas efêmeras mantêm memórias que duram a vida toda.
Em 1984, Francis Crick descreveu um enigma biológico: memórias duram anos, enquanto a maioria das moléculas se degrada em dias ou semanas. “Como, então, a memória é armazenada no cérebro de forma que seus traços sejam relativamente imunes à renovação molecular?”, escreveu ele na Nature. Foto: National Library of Medicine
Memória molecular
No início da carreira, Sacktor fez uma descoberta que moldaria o resto de sua vida. Depois de estudar com o pioneiro da memória molecular James Schwartz, na Universidade de Columbia, ele abriu seu próprio laboratório na SUNY Downstate para buscar uma molécula que pudesse explicar como as memórias de longo prazo persistem.
A molécula que ele procurava estaria nas sinapses cerebrais. Em 1949, o psicólogo Donald Hebb propôs que a ativação repetida de neurônios fortalece as conexões entre eles, ou, como a neurobióloga Carla Shatz disse tempos depois: “Células que disparam juntas ficam mais juntas e conectadas”. Nas décadas seguintes, muitos estudos sugeriram que quanto mais forte a conexão entre os neurônios que armazenam memórias, melhor a persistência dessas memórias.
No início da década de 1990, Sacktor estimulou uma fatia do hipocampo de um camundongo – uma pequena região do cérebro ligada a memórias de eventos e lugares, como a interação que Sacktor teve com sua irmã – para ativar vias neurais de uma forma que imitasse a codificação e o armazenamento de memórias. Em seguida, ele procurou por quaisquer alterações moleculares que tivessem ocorrido. Cada vez que repetia o experimento, observava níveis elevados de uma determinada proteína dentro das sinapses. “Na quarta vez, pensei: é isso”, disse ele.
Era a proteína quinase M zeta, ou PKMζ, para abreviar. À medida que o tecido hipocampal dos camundongos era estimulado, as conexões sinápticas se fortaleciam e os níveis de PKMζ aumentavam. Quando publicou suas descobertas em 1993, ele estava convencido de que a PKMζ era crucial para a memória.
Todd Sacktor dedicou sua carreira a investigar a natureza molecular da memória. Foto: SUNY Downstate Health Sciences University
Nas duas décadas seguintes, ele desenvolveria um corpo de trabalho demonstrando que a presença da PKMζ ajuda a manter as memórias por muito tempo após sua formação inicial. Quando Sacktor bloqueou a atividade da molécula uma hora após a formação de uma memória, ele observou que o fortalecimento sináptico foi revertido. Essa descoberta sugeriu que a PKMζ era “necessária e suficiente” para preservar uma memória ao longo do tempo, escreveu ele na Nature Neuroscience em 2002. Em contraste, centenas de outras moléculas localizadas impactavam o fortalecimento sináptico apenas se interrompidas poucos minutos após a formação de uma memória. Parecia ser uma chave molecular singular para a memória de longo prazo.
Para testar sua hipótese em animais vivos, ele se uniu a Fenton, que na época trabalhava na SUNY Downstate e tinha experiência em treinamento de animais de laboratório e na condução de experimentos comportamentais. Em 2006, a dupla publicou seu primeiro artigo mostrando que o bloqueio da PKMζ conseguia apagar as memórias de camundongos um dia ou um mês após sua formação. Isso sugeria que a atividade persistente da PKMζ é necessária para manter a memória.
O artigo foi um sucesso. A proteína PKMζ ganhou ampla atenção, e laboratórios do mundo todo descobriram que bloqueá-la poderia apagar vários tipos de memórias, até mesmo lembranças relacionadas ao medo e ao paladar. A PKMζ parecia uma explicação abrangente para como as memórias se formam e são mantidas no nível molecular. Mas aí a hipótese de Sacktor e Fenton perdeu força. Outros pesquisadores modificaram geneticamente camundongos para que não tivessem PKMζ e, em 2013, dois estudos independentes mostraram que esses camundongos ainda conseguiam formar memórias. Isso lançou dúvidas sobre o papel da proteína e interrompeu grande parte da pesquisa em andamento.
Sacktor e Fenton não se deixaram abater. “Sabíamos que precisávamos descobrir”, disse Sacktor. Em 2016, eles publicaram uma refutação demonstrando que, na ausência de PKMζ, os camundongos recrutam um mecanismo de apoio, com outra molécula, para fortalecer as sinapses.
A existência de uma molécula compensatória não foi surpresa. “O sistema biológico não é assim, você perde uma molécula e tudo se vai. Isso é muito raro”, disse Giese. Mas a identificação dessa molécula compensatória levantou uma nova pergunta: como ela sabia aonde ir para substituir a PKMζ? Sacktor e Fenton levariam quase uma década para descobrir.
O laço de manutenção
Um teste clássico da importância de uma molécula é bloqueá-la e ver o que acontece. Determinados a definir o papel da PKMζ de uma vez por todas, Sacktor e Fenton se propuseram a projetar uma maneira de interrompê-la com mais precisão do que nunca. Eles desenvolveram uma nova molécula para inibir a atividade da PKMζ. “Funcionou muito bem”, disse Sacktor. Mas não estava claro como.
Certo dia, em 2020, Matteo Bernabo, estudante de pós-graduação de um laboratório da Universidade McGill, estava apresentando descobertas relacionadas ao inibidor de PKMζ quando uma pista surgiu da plateia. “Sugeri que ele funcionava bloqueando a interação da PKMζ com a KIBRA”, lembrou Wayne Sossin, neurocientista da Universidade McGill.
A KIBRA é uma proteína de estruturação. Como uma âncora, ela mantém as outras proteínas no lugar dentro das sinapses. No cérebro, é abundante em regiões associadas ao aprendizado e à memória. “Não é uma proteína com a qual muitas pessoas trabalhem”, disse Sossin, mas há muitas “evidências independentes de que a KIBRA tem algo a ver com a memória” – e até mesmo de que está associada à PKMζ. A maioria das pesquisas se concentrou no papel da KIBRA no câncer. “No sistema nervoso”, disse ele, “somos apenas três ou quatro pesquisando [essa proteína]”. Sacktor e Fenton se juntaram a eles.
André Fenton e sua equipe descobriram que uma interação entre duas proteínas é fundamental para manter a memória intacta ao longo do tempo. Foto: Lisa Robinson
Para descobrir se a KIBRA e a PKMζ interagem em resposta à atividade sináptica, os pesquisadores usaram uma técnica que faz as proteínas em interação brilharem. Quando aplicaram pulsos elétricos em fatias do hipocampo, surgiram pontos brilhantes: após surtos de atividade sináptica que produziram fortalecimento sináptico de longo prazo, inúmeros complexos KIBRA-PKMζ se formaram – e ficaram persistentes.
Em seguida, a equipe testou a ligação durante a formação da memória real, dando aos camundongos um medicamento para interromper a formação desses complexos. Eles observaram que a força sináptica e a memória de trabalho dos camundongos foram perdidas – e que, quando o efeito do medicamento passou, a memória apagada não retornou, mas os camundongos depois voltaram a adquirir e se lembrar de novas memórias.
Mas será que os complexos KIBRA-PKMζ são necessários para manter a memória a longo prazo? Para descobrir, os pesquisadores interromperam o complexo quatro semanas após a formação de uma memória, o que de fato apagou a memória. Isso sugeriu que a interação entre KIBRA e PKMζ é crucial não apenas para a formação de memórias, mas também para mantê-las intactas ao longo do tempo.
“É a associação persistente entre duas proteínas que mantém a memória, em vez de uma proteína que dura sozinha durante toda a vida da memória”, disse Panayiotis Tsokas, neurocientista que trabalha com Sacktor e principal autor do novo artigo da Science Advances.
As proteínas KIBRA e PKMζ se estabilizam mutuamente formando uma ligação. Dessa forma, quando uma proteína se degrada e precisa ser substituída, a outra permanece no lugar. A ligação em si e sua localização nas sinapses específicas que foram ativadas durante o aprendizado são preservadas, permitindo que uma nova parceira venha se encaixar, perpetuando a aliança ao longo do tempo. Individualmente, PKMζ e KIBRA não duram a vida toda – mas, ao se ligarem, ajudam a garantir que suas memórias durem.
A descoberta ajuda a resolver o enigma identificado por Crick, ou seja, como as memórias persistem apesar da vida útil relativamente curta de todas as moléculas biológicas. “Tinha de haver uma resposta muito, muito interessante, uma resposta elegante, para como isso poderia acontecer”, disse Fenton. “E essa resposta elegante é a história da interação KIBRA-PKMζ”.
Este trabalho também responde a uma pergunta que os pesquisadores haviam deixado de lado. O estudo anterior de Sacktor mostrava que níveis crescentes de PKMζ fortaleciam sinapses e memórias. Mas como a molécula sabia para onde ir dentro do neurônio? “Pensamos que, bem, um dia, talvez entenderemos isso”, disse Sacktor. Agora, os pesquisadores acreditam que a KIBRA atua como uma marca sináptica que guia a PKMζ. Se for verdade, isso ajudaria a explicar como apenas as sinapses específicas envolvidas em um traço de memória física específico são fortalecidas, quando um neurônio pode ter milhares de sinapses que o conectam a várias outras células.
“Esses experimentos demonstram muito bem que a KIBRA é necessária para manter a atividade da PKMζ na sinapse”, disse David Glanzman, neurobiólogo da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, que não participou do estudo. No entanto, ele alertou que isso não necessariamente se traduz na manutenção da memória, pois o fortalecimento sináptico não é o único modelo de como a memória funciona.
As pesquisas anteriores de Glanzman com lesmas-do-mar inicialmente pareciam mostrar que a interrupção de uma molécula análoga à PKMζ apaga a memória. “Originalmente, eu disse que ela era apagada”, disse Glanzman, “mas experimentos posteriores mostraram que podíamos trazer a memória de volta”. Essas descobertas o levaram a reconsiderar se a memória é realmente armazenada como mudanças na força das conexões sinápticas. Glanzman, que trabalha há quarenta anos com o modelo sináptico, é um defensor recente de uma visão alternativa, chamada modelo de codificação molecular, que postula que são as moléculas dentro dos neurônios que armazenam as memórias.
Embora não tenha dúvidas de que o fortalecimento sináptico acompanha a formação da memória e de que a PKMζ desempenha um papel importante nesse processo, ele ainda não tem certeza se a molécula também armazena a memória. Ainda assim, Glanzman enfatizou que esse estudo aborda alguns dos desafios do modelo sináptico, como a renovação molecular e o direcionamento sináptico, “fornecendo evidências de que KIBRA e PKMζ formam um complexo específico da sinapse e que persiste por mais tempo do que qualquer uma das moléculas individualmente”.
Embora Sacktor e Fenton acreditem que esse par de proteínas seja fundamental para a memória, eles sabem que pode haver outros fatores. Assim como a PKMζ os levou à KIBRA, o complexo pode levá-los ainda mais longe. / TRADUÇÃO DE RENATO PRELORENTZOU
História original republicada com permissão da Quanta Magazine, uma publicação editorialmente independente apoiada pela Simons Foundation. Leia o conteúdo original em The Molecular Bond That Helps Secure Your Memories
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